Circadian Rhythm: Justera din interna klocka och förbättra din hälsa

I livet är timing allting.

Din kropps inre klocka - den cirkadiska rytmen - reglerar en enorm mängd olika processer: när du sover och vaknar, när du är hungrig när du är mest produktiv. Med tanke på dess påtagliga effekt på så mycket av våra liv är det inte förvånande att det också har en enorm inverkan på vår hälsa. Forskare har kopplat cirkadian hälsa till risken för diabetes, hjärt-kärlsjukdom och neurodegeneration. Det är också känt att tidpunkten för måltider och läkemedel kan påverka hur de metaboliseras.

Möjligheten att mäta sin inre klocka är avgörande för att förbättra hälsan och personalisera medicinen. Det kan användas för att förutse vem som är i riskzonen för sjukdom och spåra återhämtning från skador. Det kan också användas för att leda till leverans av kemoterapi och blodtryck och andra läkemedel så att de har optimal effekt vid lägre doser, vilket minimerar risken för biverkningar.

Att läsa en intern klocka är nog en stor utmaning i sömn och cirkadian hälsa. Nuvarande tillvägagångssätt kräver att man tar timmarsprover av melatonin i blodet - hormonet som kontrollerar sömn - under dag och natt, vilket är dyrt och extremt tungt för patienten. Detta gör det omöjligt att införliva i rutinmässiga kliniska utvärderingar.

Mina kollegor och jag ville få exakta mätningar av den interna tiden utan att behöva betungande seriell provtagning. Jag är en beräkningsbiolog med en passion för att använda matematiska och beräkningsalgoritmer för att ge mening om komplexa data. Mina medarbetare, Phyllis Zee och Ravi Allada, är världsberömda experter inom sömnmedicin och cirkadianbiologi. Samarbetet gjorde vi ett enkelt blodprov för att läsa en persons interna klocka.

Lyssna på musik av celler

Den cirkadiska rytmen är närvarande i varje cell i din kropp, styrd av den centrala klockan som finns i hjärnans suprachiasmatiska kärnområde. Precis som sekundära klockor i en gammal fabrik synkroniseras dessa så kallade "periferiska klockor" till huvudklockan i din hjärna, men kollar även framåt på egen hand - även i petriskålar!

Dina celler håller tid genom ett nätverk av kärnklockgener som interagerar i en återkopplingsslinga: När en gen slås på, orsakar dess aktivitet en annan molekyl att vända den tillbaka och denna tävling resulterar i en ebb och flöde av genaktivering inom en 24 -cykel. Dessa gener reglerar i sin tur aktiviteten hos andra gener, som också oscillerar under dagens lopp. Denna mekanism av periodisk genaktivering orkestrerar biologiska processer över celler och vävnader, vilket gör att de kan ske synkront vid specifika tider på dagen.

Upptäckten av klockklockgenerna är så grundläggande för vår förståelse av hur biologiska funktioner är orkestrerade att det erkändes av Nobelkommittén förra året. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash och Michael W. Young vann tillsammans 2017 Nobelpriset i fysiologi eller medicin "för deras upptäckter av molekylära mekanismer som styr den cirkadiska rytmen." Andra forskare har noterat att så många som 40 procent av alla andra gener svara på cirkadianrytmen, ändra deras aktivitet under dagens lopp.

Det gav oss en idé: Kanske kan vi använda aktivitetsnivåerna för en uppsättning gener i blodet för att härleda en persons inre tid - den tid din kropp tycker är det, oavsett vad klockan på väggen säger. Många av oss har haft erfarenhet av att känna "out of sync" med våra miljöer - känns som om det är klockan 5:00 även om vårt larm kräver att det redan är 07:00. Det kan vara ett resultat av att våra aktiviteter inte är synkroniserade med vår interna klocka - klockan på väggen är inte alltid en bra indikation på vilken tid det är för dig personligen. Att veta vad en djupgående påverkans inre klocka kan ha på biologi och hälsa, vi inspirerades till att försöka bedöma genaktivitet för att mäta den exakta interna tiden i en individs kropp. Vi utvecklade TimeSignature: en sofistikerad beräkningsalgoritm som kan mäta en persons interna klocka från genuttryck med två enkla bloddragningar.

Designa ett robust test

För att uppnå våra mål måste TimeSignature vara enkelt (mäta ett minimalt antal gener i bara ett par bloddrag), mycket exakt och - viktigast av allt - robust. Det vill säga, det borde ge lika noggrannhet en åtgärd av din fysiska fysiska tid oavsett om du hade fått en god natts sömn, som nyligen återvände från en utomeuropeisk semester eller var uppe hela natten med en ny bebis. Och det behövde fungera inte bara i våra laboratorier utan i laboratorier över hela landet och runt om i världen.

För att utveckla genen signatur biomarkören samlade vi tiotusentals mätningar varannan timme från en grupp friska vuxna volontärer. Dessa mätningar angav hur aktiv varje gen var i varje persons blod under dagen. Vi använde också publicerade data från tre andra studier som hade samlat in liknande mätningar. Vi utvecklade sedan en ny maskininlärningsalgoritm, kallad TimeSignature, som kunde beräkna sökningen genom denna data för att dra ut en liten uppsättning biomarkörer som skulle avslöja tiden på dagen. En uppsättning av 41 gener identifierades som de bästa markörerna.

Förvånansvärt är inte alla TimeSignature-generna en del av den kända klockklockan - många av dem är gener för andra biologiska funktioner, till exempel ditt immunsystem, som drivs av klockan för att fluktuera över dagen. Detta understryker hur viktigt cirkadisk kontroll är - dess effekt på andra biologiska processer är så stark att vi kan använda dessa processer för att övervaka klockan!

Med hjälp av data från en liten delmängd av patienterna från en av de offentliga studierna tränade vi TimeSignature-maskinen för att förutsäga tiden på dagen baserat på aktiviteten hos de 41 genen. (Data från de andra patienterna hölls separata för att testa vår metod.) På grund av träningsdata kunde TimeSignature "lära" hur olika mönster av genaktivitet korrelerar med olika tider på dagen. Efter att ha lärt sig dessa mönster kan TimeSignature analysera aktiviteten hos dessa gener i kombination för att uträtta den tid som din kropp tycker är det. Till exempel, även om det kan vara klockan 7 ute, kan genaktiviteten i ditt blod motsvara 5 m.mönstret, vilket indikerar att det fortfarande är 5:00 i kroppen.

Vi testade sedan vår TimeSignature-algoritm genom att tillämpa den på återstående data och visade att den var mycket exakt: Vi kunde dra en persons interna tid till inom 1,5 timmar. Vi har också visat att vår algoritm fungerar på data som samlas in i olika laboratorier runt om i världen, vilket tyder på att det lätt kan antas. Vi kunde också visa att vårt TimeSignature-test kunde upptäcka en persons inhemska cirkadiska rytm med hög noggrannhet, även om de var sömnberövade eller jetlagade.

Harmoniserande hälsa med TimeSignature

Genom att göra cirkadiska rytmer lätt att mäta, öppnar TimeSignature ett brett utbud av möjligheter att integrera tid i personlig medicin. Även om vikten av cirkadiska rytmer på hälsan har noterats har vi verkligen bara repat ytan när det gäller att förstå hur de fungerar. Med TimeSignature kan forskare nu enkelt inkludera mycket exakta mätningar av intern tid i sina studier, med denna viktiga mätning med bara två enkla bloddragningar. TimeSignature gör det möjligt för forskare att undersöka hur den fysiologiska klockan påverkar risken för olika sjukdomar, effekten av nya droger, de bästa tiderna att studera eller träna och mer.

Självklart finns det fortfarande mycket arbete att göra. Medan vi vet att cirkadian felinriktning är en riskfaktor för sjukdom, vet vi inte ännu hur mycket feljustering är dålig för dig. TimeSignature möjliggör ytterligare forskning för att kvantifiera de exakta förhållandena mellan cirkadiska rytmer och sjukdomar. Genom att jämföra TimeSignatures hos människor med och utan sjukdom kan vi undersöka hur en störd klocka korrelerar med sjukdom och förutsäga vem som är i fara.

På vägen ser vi att TimeSignature kommer att komma in på ditt läkarkontor, där din cirkadianska hälsa kan övervakas lika snabbt, enkelt och korrekt som ett kolesteroltest. Många läkemedel har till exempel optimala doseringsdoser, men den bästa tiden att ta blodtrycksmedicin eller kemoterapi kan skilja sig från någon annan.

Tidigare var det inget kliniskt genomförbart sätt att mäta detta, men TimeSignature gör det möjligt för din läkare att göra ett enkelt blodprov, analysera aktiviteten hos 41 gener och rekommendera den tid som skulle ge dig de mest effektiva fördelarna. Vi vet också att cirkadian felinriktning - när din kropps klocka är out of sync med den externa tiden - är en behandlingsbar riskfaktor för kognitiv nedgång; med TimeSignature kan vi förutsäga vem som är i fara och eventuellt ingripa för att anpassa sina klockor.

Denna artikel publicerades ursprungligen på The Conversation av Rosemary Braun. Läs den ursprungliga artikeln här.