Vad är SCA7-sjukdomen? Varför forskare kan vara ett steg närmare en botemedel

Designerterapier är behandlingar skräddarsydda för en specifik sjukdom, och ingenstans är behovet större för nya terapier än i en grupp av nervsystemet, som kallas neurodegenerativa sjukdomar.

Många av dessa sjukdomar är vanliga och välkända, såsom Alzheimers eller Parkinsons sjukdom. Men vissa är mycket sällsynta, genetiska störningar som är konsekvensen av en defekt gen. I alla dessa sjukdomar orsakar ett mutantprotein som misfolds degeneration och död hos neuroner. En effektiv terapeutisk strategi är att förhindra att det skurna proteinet någonsin görs.

Spinocerebellär ataxi typ 7 (SCA7) är en sådan sjukdom där nerver i olika delar av hjärnan, inklusive ögat, degenererat, vilket leder till blindhet och svårigheter att gå, tala och balansera. SCA7 är dominerande arvet - vilket innebär att du bara behöver en dålig kopia av mutationen för att orsaka sjukdom. Sjukdomen uppstår när en kort del av DNA som kodar för ataxin-7-genen upprepas felaktigt - som ett ord i en bok som skrivs två eller tre gånger. I detta fall upprepas tre kemiska enheter av DNA-sekvensen - C-A-G - om och om igen.

Jag blev fascinerad av sjukdomar orsakade av dessa DNA-upprepningar 1991 då, som en M.D.-Ph.D. student upptäckte jag den första CAG-repetitionsmutation som är ansvarig för en mänsklig sjukdom som kallas X-linked muskelatrofi, spinal och bulbar, en sällsynt neuromuskulär sjukdom som bara påverkar män, vilket får dem att bli svaga och ibland begränsade till rullstol. Jag bestämde mig för att bli en neurogeneticist - en genetiker som specialiserar sig på ärftliga neurologiska sjukdomar - att fokusera på dessa störningar.

I ett nyligen publicerat papper beskriver mina kollegor och jag en metod som blockerar produktionen av ett mutant protein för att begränsa progressionen av neurodegenerering i ögat. Vi hoppas att denna strategi kommer att vara brett tillämplig för att stoppa progressiv neurodegenerativ sjukdom.

Hur DNA-repeterar orsakad sjukdom

Patienter med SCA7 har en sträng av minst 37 CAG-upprepningar i en av deras ataxin-7-gener. Eftersom SCA7 är en dominerande ärftlig genetisk sjukdom, har varje barn i en drabbad SCA7-patient en 50-procents chans att erva mutantgenen och utveckla sjukdomen.

Ataxin-7-proteinet är en del av en stor samling proteiner som transkriberar en gens DNA till ett messenger-RNA. När CAG-sekvensen sträcker sig bortom 37 repetitioner, orsakar det sjukdom eftersom det gör att ataxin-7-proteinet "misfoldas". Detta mutantdeformerade protein ackumuleras därefter i nervceller i hjärnan och ögat, vilket förstör dem. Sammantaget är ackumuleringen av ett missveckat protein i SCA7 exakt samma typ av molekylärt problem som uppstår i Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, där missveckade proteiner, om än olika, ackumuleras i hjärnan hos patienter.

SCA7-patienter lider av en dubbel whammy när det gäller deras sjukdom. Förutom degenerationen av neuroner i cerebellum och hjärnstammar som orsakar SCA7-patienter att utveckla ataxi - förlust av förmågan att utföra samordnade rörelser som att gå och prata - det får dem också att gå blind.

Det finns inga droger för att behandla SCA7 vid denna tidpunkt, och sjukdomen är obeveklig progressiv, så patienterna böjer sig för sjukdomen 10 till 25 år efter starten, beroende på sjukdomens allvarlighetsgrad. SCA7 kan utlösa symptom vid vilken ålder som helst, med många patienter som unga vuxna, tonåringar eller till och med barn.

Mitt forskningslaboratorium och andra forskningsgrupper har försökt utveckla en behandling för SCA7. Eftersom tillståndet härrör från ackumulering av ett giftigt sjukdomsframkallande protein, räknade vi att en effektiv terapeutisk strategi skulle vara att blockera mutantproteinet från att bli någonsin gjord.

En ny typ av läkemedel

Liksom alla gener hos människor eller någon annan organism måste ataxin-7-sjukgenet DNA först transkriberas till en Messenger RNA (mRNA) -molekyl. Därefter translateras mRNA, en aminosyra åt gången för framställning av ataxin-7-proteinet.

Ett sätt att förhindra att sjukdomsproteinet någonsin produceras är att förstöra mRNA innan det översätts till ett protein. Forskare har arbetat med olika tekniker för att förstöra RNA. Det finns två huvudsakliga tillvägagångssätt. Den som vi använder, som visar sig vara effektiv, är beroende av ett kort segment av DNA som syntetiseras i laboratoriet och känt som en antisensoligonukleotid eller ASO.

En ASO är en kort DNA-sträckning som syntetiseras med en sekvens som perfekt matchar mål RNA. I cellen binder ASO till målmRNA och bildar en duplex, en DNA-RNA-hybridmolekyl, som är känd som potentiellt främmande och förstörd. I vår senaste publikation skapade vi en ASO som matchade ataxin-7-RNA och testade om det kunde behandla retinal degenerering i en mus. Dessa möss konstruerades med den humana SCA7-genmutationen och var kända för att utveckla retinal degenerationen och blinda, precis som deras mänskliga motsvarigheter.

Vi valde att fokusera på ögonsjukdomen först eftersom ögat är tillgängligt och ASO kan levereras genom att injicera direkt i glasögonhuman, den geléliknande substansen som utgör huvuddelen av ögonlocket.

Blockera blindhet

I vår studie injicerade vi en ataxin-7 ASO i ett öga och en slumpmässig kontroll ASO i den andra. Vi fann att ögon injicerade med ataxin-7 ASO behöll förmågan att se, till skillnad från kontrollögonen. Eftersom vi inte kan fråga en mus om dess vision är bättre eller sämre, mätte vi hur retinala neuroner svarade på ljusstimulering, för att avgöra huruvida visionen förbättrades eller försämrades.

Som förväntat var bättre syn korrelerad med lägre nivåer av ataxin-7-mRNA och mindre ackumulering av det felformade proteinet. Det är viktigt att vi även testat om leveransen av ASO efter att synförlust inträffade skulle förhindra ytterligare försämring av syn. Våra resultat tyder på att vår behandling kan sluta och till och med omvänd blindhet.

Eftersom vi kan utföra genetisk testning på individer som riskerar att utveckla SCA7 före sjukdomsutbrott, bör det vara möjligt att initiera terapi hos humana SCA7-patienter innan symptom uppträder, för att förhindra ögonskador. Vidare framgår att framgång vid behandling av SCA7-ögonsjukdomar antyder att användandet av samma ASO-tillvägagångssätt för behandling av SCA7-hjärnan kan fungera också.

Medan den terapi som vi utvecklade är begränsad till SCA7-patienter, är tanken att använda ASO: er att rikta RNA som producerar missveckade proteiner i mer vanliga neurodegenerativa sjukdomar på gång i laboratorier runt om i världen och erbjuder hopp för patienter med Huntingtons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros, vilket också är känt som Lou Gehrigs sjukdom.

Med tanke på den senaste framgången med ASO-terapi (Spinraza) som behandling av spinalmuskelatrofi vid infantil-inbrott, förväntar vi oss att vi kan fortsätta till kliniska prövningar hos SCA7-patienter, när en humanspecifik ataxin-7 ASO-läkemedel har blivit perfekterad och visad att var försiktig.

Tillkomsten av ASO och relaterade terapier tyder på att medicinsk forskning kan skapa kraftfulla nya behandlingar för många neurodegenerativa sjukdomar inom det närmaste decenniet eller två. Som uppskattningar förutsäger att mer än 20 miljoner människor kommer att drabbas av sådana sjukdomar i USA ensam år 2050, är ​​dessa ansträngningar desperat nödvändiga.

Den här artikeln publicerades ursprungligen på The Conversation av Albert La Spada. Läs den ursprungliga artikeln här.