Forskare Upptäck hur malarial parasiter blev resistenta mot droger

Malaria fortsätter att vara ett förödande patologiskt monster för människor. I de flesta afrikanska länder stammar 75 procent av malariafallet från Plasmodium falciparum, en encellig mikroskopisk parasit som ger en av de dödligaste formerna av denna infektion till offer som blir sjuk, delvis för att det visar sig vara resistent mot de flesta anti-malariala läkemedel som vi föreskriver för att bekämpa infektion. Karaktäriserar varför exakt denna parasit är så ogenomtränglig för moderna mediciner skulle gå långt för att hjälpa folkhälsoansvariga spara de tusentals som dör av malaria varje år.

I en ny studie publicerad fredag ​​i Vetenskap och finansieras delvis av Bill och Melinda Gates Foundation, identifierar forskare många olika mutationer som tillåter P. falciparum att bli resistenta mot behandling, vilket kan vara en välsignelse för läkemedelsforskare som utvecklar nya biologiska mål mot malaria

"Detta dokument handlar verkligen om hur kan vi använda genetik för att utforma bättre droger," studerar medförfattare Elizabeth Winzeler, Ph.D., professor vid University of California, San Diego och chef för translationell forskning vid UC Health Sciences Center för immunologi, infektion och inflammation, berättar Omvänd. "Vi skulle verkligen älska att få bättre droger att behandla malaria eftersom de nuvarande vi har är bara inte så heta. Motstånd är ett problem, och de nuvarande drogerna har aldrig utformats rationellt för att göra vad vi vill att de ska göra."

Malaria sprids genom bitande myggor som ger parasiten en vektor för att hitta nya värdar, där de fortplantas snabbt i människans lever och blodkroppar tills de uppvisar symtom som kräkningar, frossa och feber.

Winzeler och hennes team söker nya behandlingar för att förhindra att personer kommer att ingå kontrakt och sprida malaria, vilket helst skulle kunna eliminera hotet om infektion tillsammans. Lösningen skulle vara långvarig, som en körning kan du ge ett husdjur att hålla loppor borta. Hon säger att det är genomförbart, men för att komma dit måste nya droger som arbetar mot allt vara designade.

Det är här den här nya studien kommer in. I sitt nya papper förklarar Winzeler och hennes team det för att förstå hur befintliga terapier förlorar sin effekt, de behöver veta vilka gener som har blivit muterade och resistenta mot droger. För att göra det klonade de P. faciparum parasiter för att få en grupp på 262 och växte dem i närvaro av föreningarna av anti-malariala läkemedel tills de blev något resistenta. Därefter sekvenserade de parasiternas genom och bestämde vilka genetiska förändringar som hände när motståndet började. De identifierade 83 nyckelgener associerade med drogmotstånd och flera nya, kemiskt validerade mål som nya droger kunde fokusera på att attackera malariaparasiten.

Det andra resultatet är nyckeln. Att veta var man ska rikta sig mot parasiten är oerhört viktigt - annars förklarar Winzeler, "du är bara snäll att känna dig i mörkret."

"Du vet inte hur din förening faktiskt dödar parasiten, allt du vet är att du ger den till parasiten och parasiten dör," säger hon. "Det är alltid en ras mellan parasiten och vad du använder för att försöka döda det och vi har inte ett särskilt bra vaccin vid denna tidpunkt."

Enligt Världshandelsrapporten från 2017 har global kontroll över malaria stoppat. År 2016 var det uppskattat 216 miljoner fall av malaria, vilket var en ökning med 5 miljoner fall från 2015. Det är den första upticken i malariafall på ett årtionde och det resulterade i 445.000 dödsfall.

"Malaria är fortfarande en stor mördare", säger Winzeler. "Vi behöver nya verktyg, tillvägagångssätt och fortsätter att investera tungt i malariakontroll, annars kommer det troligtvis att komma tillbaka."

Abstrakt: Ett forskargrupp har identifierat många mutationer som gör att malaria-orsakande parasit Plasmodium falciparum blir resistent mot behandlingen. Att känna till identiteten hos gener som ger multidrugsresistens är viktigt för utformningen av nya droger och för att förstå hur befintliga terapier kan förlora sin effekt i kliniska miljöer. Över hela världen dör hundratusentals människor av malaria varje år och den senaste utvecklingen av läkemedelsresistenta stammar av parasiten i Sydostasien ökar nu behovet av nya behandlingsalternativ. För att bättre förstå hur parasiten utvecklar motstånd mot olika droger, Annie Cowell et al. utförde en genomanalys av 262 Plasmodium falciparum parasiter resistenta mot 37 grupper av föreningar. I 83 nyckelgener som är associerade med läkemedelsresistens identifierade forskarna hundratals förändringar som skulle kunna medla denna effekt, inklusive upprepad genetisk kodning eller mutationer som resulterade i förändrade proteiner. Teamet använde sedan kloner av väl studerade P. falciparum parasiter och exponerade dem för föreningarna över tid för att inducera resistens, övervakning av de genetiska förändringarna som uppstod när resistans utvecklades. Anmärkningsvärt kunde de identifiera ett sannolikt mål eller motstånd gen för varje förening. I synnerhet Cowell et al. identifierade mutationer som upprepade gånger inträffade vid individuell exponering för en mängd olika läkemedel, vilket innebär att dessa specifika mutationer sannolikt medger resistens mot många befintliga behandlingar. Jane Carlton ger mer sammanhang i ett relaterat perspektiv.