Painkiller - Вспоминаем эпичных Боссов.
I USA dör mer än 90 personer av överdoser från receptbelagda och illegala opioider varje dag. Kärnan i detta problem är att opioida läkemedel som oxykodon, fentanyl, morfin och heroin, som många använder sig av för att hantera outhärdlig smärta, har också kemiska egenskaper som gör att användarna mår bra, vilket leder till missbruk och missbruk. Detta händer i sin tur eftersom opioider är oprecise, aktiverar inte bara receptorerna på humana celler som mildrar smärta men också de som utlöser missbruk.
Lyckligtvis har forskare vaknat till problemet: På torsdagen meddelade ett internationellt team ett genombrottst steg mot att skapa nya typer av opioida läkemedel som lindrar smärta utan några biverkningar.
I ett papper publicerades torsdag i tidningen Cell, rapporterar laget att de har använt 3D-bildbehandling av opioidreceptorer för att utveckla en förening som binder till cellens smärtstimulerande receptor - kappa-opioidreceptorn - utan bindande till receptorerna som inducerar läkemedlets känsla-goda, beroendeframkallande effekter. Om de kan perfekta detta kan de teoretiskt skapa en ny klass av opioida läkemedel som behandlar smärta utan att förvärra opioidkrisen.
"Som vi visar i tidningen kunde vi använda strukturen för att designa nya läkemedelsliknande molekyler (t.ex. kandidatmedicin) med de egenskaper vi förväntade oss," säger Bryan Roth, Ph.D., professor i farmakologi vid University of North Carolina och en av papprets författare, berättar Omvänd.
"Jag går vidare, mitt lab och andra kommer att använda strukturen för att hjälpa till att skapa säkrare och effektivare smärtstillande medel."
Forskare hade redan vetat att när kappa-opioidreceptorn är bunden av ett opioidläkemedel, blir det aktivt och skickar signaler till hjärnan för att flytta sin uppfattning om smärta. I studien fick Roth och hans team 3D-bilder av en kappa-opioidreceptor i sitt aktiverade tillstånd, och sedan använde de denna information för att syntetisera en drogliknande kemikalie som endast aktiverar denna receptor - och inte någon av de andra receptorerna som orsakar oönskade biverkningar.
Imaging av en receptor i ett aktivt tillstånd är särskilt utmanande eftersom det kan växla fram och tillbaka mellan aktiv och inaktiv. För att lösa detta problem kom forskarna med en unik lösning: De stabiliserade receptorn i sitt aktiva tillstånd med en antikropp och en läkemedelsliknande förening.
Medan forskningen fortfarande är i dess extremt tidiga stadier, och forskarna är ett sätt att få nya mediciner på marknaden, representerar detta papper en viktig utveckling i ansträngningarna för att räkna ut hur man får kemikalier att binda endast till k-opioidreceptorer och inte till andra.
"Detta är en elegant studie på den 3-dimensionella aktiva staten strukturen hos kappa opioidreceptorn", berättar Christoph Stein, Ph.D., professor i anestesiologi vid Berlins fria universitet, Omvänd. Stein var inte inblandad i denna studie, men han har också arbetat med att utveckla icke-beroendeframkallande opioider. Han säger att detta dokument representerar en särskilt betydande framsteg på området eftersom forskare inte har kunnat få strukturerna av dessa receptorer i ett aktivt tillstånd förrän nu.
Med detta sagt säger Stein att studien är begränsad genom att den inte utfördes hos människor eller djur, och den receptor som identifierades var konstruerad, så det är fortfarande att se om en naturlig receptor skulle uppträda på samma sätt. Dessutom noterar han att läkemedelsutvecklare redan försöker göra opioider som är förspända mot kappa-opioidreceptorer, och dessa har ännu inte lett till droger som inte är beroendeframkallande.
Fortfarande är laget hoppfullt att deras arbete kommer att bära resultat i framtiden.
"Vi förväntar oss att dessa resultat ska översättas till nya läkemedel med förbättrad selektivitet för kappa-opioidreceptorer, eftersom de flesta opioida läkemedel (såsom OxyContin eller Vicodin) aktiverar alla tre opioidreceptorer, vilket är orsaken till några av deras biverkningar, "Daniel Wacker, Ph.D., en forskningsassistent i Roths lab och en av papprets författare, berättar Omvänd.
"Vi visar också hur kemister kan modifiera nuvarande läkemedel för att rikta specifika nedströms signalering av kappa-opioidreceptorer, vilket skulle ytterligare minska deras biverkningar."
Wacker påpekar att kappa-opioidreceptorer har varit ett försummat ämne inom läkemedelsforskning, som han och hans kollegor hoppas kunna fokusera på.
"Det har varit ett försummat mål för utformningen av inte bara förbättrad smärtstillande medicin, utan också för droger som kan bidra till att bekämpa opioidberoende hos nuvarande missbrukare, säger han.
Abstrakt: K-opioidreceptorn (KOP) medierar opioidernas verkan med hallucinogena, dysforiska och analgetiska aktiviteter. Utformningen av KOP-analgetika utan hallucinatoriska och dysforiska effekter har hindrats av en ofullständig strukturell och mekanisk förståelse av KOP-agoniståtgärder. Här tillhandahåller vi en kristallstruktur av humant KOP i komplex med den potenta epoxymorfinanopioidagonisten MP1104 och en aktivstabiliserande nanobody. Jämförelser mellan opaktiva och aktiva opioidreceptorstrukturer avslöjar väsentliga konformationsförändringar i bindningsfickan och intracellulära och extracellulära regioner. Omfattande strukturanalys och experimentell validering belyser nyckelrester som förökar större skala strukturella omarrangemang och transducerbindning som kollektivt belyser de strukturella determinanterna för KOP-farmakologi, funktion och förspänd signalering. Dessa molekylära insikter lovar att accelerera den strukturstyrda utformningen av säkrare och effektivare k-opioidreceptorbehandling.
Smärtstillande medel: Forskare tänkte ut hur man avkänner smärta från lidande
Två forskare vid Stanford University tror att det bästa sättet att bekämpa uthållig smärta är att förändra hur smärtan känns. Genom att identifiera celler som gör kontroll emotionella svar på smärta tror de att vi kan få smärta att känna sig mindre obehagliga.
Denna Spider Venom är en helt naturlig smärtstillande medel
Harpooning dina fiender är ett effektivt sätt att ta ner dem, men harpooning dem med ett giftigt spjut är ännu bättre. Vengeful och resursfulla människor har länge visat att gift från vissa tarantuler, sniglar och ormar kan stänga en person ner för gott. Vad vi inte visste förrän nyligen är det, i små ...
Ny experimentell smärtstillande medel är som starkare morfin utan beroende
Forskare har letat efter nya, icke-beroendeframkallande smärtstillande medel som säkert skulle kunna ersätta opioida läkemedel. Nu säger ett team forskare att de har hittat en mycket effektiv smärtstillande medel som inte visade några uppenbara beroendeframkallande egenskaper när de testades på rhesusapa.